Sindromul antifosfolipidic
Cuprins:
-
1. DEFINIȚIE
2. ETIOLOGIE
3. CLASIFICARE
4. PATOGENIE
5. TABLOU CLINIC
6. DIAGNOSTIC POZITIV
7. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
8. TRATAMENT
9. BIBLIOGRAFIE
DEFINIȚIE.
Sindromul antifosfolipidic (SAFL), numit şi sindromul Hughes, reprezintă о entitate nosologică autoimună, sistemică, caracterizată prin prezenţa unor anticorpi cu о specificitate deosebită pentru fosfolipidele membranare şi anticoagulantul lupic (AL), iar clinic se manifestă prin tromboze venoase şi/sau arteriale, patologie obstetricală şi, mai rar, prin trombocitopenie.
Acest sindrom a fost descris de reumatologul britanic Graham Hughes în 1983, iar în 1994, la al 6-a simpozion internaţional dedicat studierii anticorpilor antifosfolipidici a fost propus ca acest sindrom să fie numit Hughes. În 1993 Asheron a introdus termenul de sindromul antifosfolipidic catastrofic, manifestat prin afectarea a cel puţin 3 organe prin procese de tromboză vasculară şi concentraţii crescute de anticorpi anticardiolipinici sau anticoagulant lupic. În prezent, diagnosticul de SAFL se stabileşte în baza criteriilor de consens de la Sapporo din 1998: tromboze vasculare confirmate imagistic, sarcină patologică, prezenţa de aCL şi/sau AL la două determinări la cel puţin şase săptămâni distantă.
Anticorpii antifosfolipidici sunt depistaţi în ser la 2-4% din populaţie, iar în titruri mari la mai puţin de 0,2%. Aceşti anticorpi sunt depistaţi la bolnavii cu diverse patologii: inflamatorii, autoimune, infecţioase, oncologice, după administrarea unor medicamente etc. Această maladie se întâlneşte mai des la tineri, dar au fost descrise cazuri de SAFL la copii şi chiar la nou-născuţi. În populaţia generală predomină afectarea sexului feminin, însă SAFL-ul primar predomină la bărbaţi. La vârsta de pănă la 50 de ani acest sindrom este cauza trombozelor profunde în 15-20% şi a accidentelor vasculare cerebrale în 33% cazuri.
ETIOLOGIE.
Etiologia SAFL nu este cunoscută definitiv. Factori declanşatori ai bolii pot fi diverşi agenţi infecţioşi şi neinfecţioşi.
Infecţiile virale: virusul imunodeficienţei dobândite umane (HIV), virusul hepatic C (VHC), citomegalovirusul, virusul varicelo-zosterian, parvovirusul B-19, adenoviruşii, virusul Epstein-Barr, virusul Coxsackie, virusul linigotropic T uman (HTLV-1), virusul rubeolei şi rujeolei etc.
Infecţiile bacteriene: streptococii, infecţiile din endocardita infecţioasă, Chlamidia pneumoniae, Micoplasma pneumoniae, spirocheta palidă, bacilul Koch, leptospira, Coxiella burned, Mycobacterium leprae, spirocheta Borrelia burgdorferi (boala Lyme), febra Q etc.
Invaziile cu protozoare: plasmodiumul malariei, toxoplasma gondii, pneumocystis carinii etc.
Alţi factori: tumorile maligne, unele medicamente (contraceptivele orale hormonale, chinidina, novocainamida, preparatele psihotrope), intoxicaţiile cu substanţe chimice, uneori traumele fizice.
Predispoziţia ereditară este un alt factor important în evoluţia SAFL. S-a constatat că există familii sau grupuri de rudenie pe linie directă la care SAFL se întâlneşte mai frecvent comparativ cu populaţia generală. Aproximativ 4% din populaţia practic sănătoasă prezintă aCL la niveluri crescute. Se presupune că ar exista persoane cu anumite tipuri de HLA (DR4, DR7, DQw7 şi DQw53) la care acest sindrom se întâlneşte mai des. Are importanţă incompatibilitatea sistemului HLA între mama şi tată, precum şi între mama şi făt.
CLASIFICARE.
Variantele clinice de SAFL:
1. SAFL primar;
2. SAFL secundar (in afecţiunile reumatismale şi autoimune, tumorile maligne, bolile severe infecţioase, unele medicamente etc.);
3. Alte variante: SAFL catastrofic (coagulopatie acută diseminată/ vasculopatie) cu tromboze multiple poliorganice, diverse sindroame cu microangiopatie (purpura trombocitopenică, sindromul uremico-hemolitic), sindromul SAFL la gravide (manifestat prin hemoliză, trombocitopenie şi creşterea valorilor serice ale fermenţilor hepatici), sindromul CID, SAFL in asociere cu vasculita.
Variantele serologice:
1. SAFL seropozitiv cu anticorpi aCL şi/sau AL;
2. SAFL seronegativ (cu IgM aFL ce reacţionează cu fosfatidilcolina, cu aFL ce reacţionează cu fosfatidiletanolamina, cu anticorpi ce reacţionează cu β2-glicoproteina-l (β2GP1) – cofactor dependent pentru SAFL.
Evoluţia SAFL, gravitatea şi răspândirea complicaţiilor trombotice nu pot fi prevăzute şi in majoritatea cazurilor nu corelează cu titrele anticorpilor specifici sau cu activitatea LES (în cazul SAFL secundar). La unii pacienţi SAFL se manifestă preponderent prin tromboze venoase, la alţii prin accidente vasculare cerebrale, patologie obstetrical-ginecologică sau trombocitopenie. Se presupune că aproximativ 50% dintre pacienţi suferă de SAFL primar. Insă, problema despre entitatea nosologică a SAFL rămâne discutată în continuare. Aceasta se explică prin faptul, că la unii pacienţi cu SAFL primar se poate dezvolta LES şi, invers, la pacienţii cu LES peste un timp anumit pot apărea manifestările SAFL.
SAFL-ul secundar poate fi depistat în cadrul nu numai al LES, dar şi al altor maladii de sistem (artrita reumatoidă, sclerodermia sistemică, sindromul Sjogren etc.) sau în urma diverselor infecţii (HIV, hepatita virală C, bolile limfoproliferative), poate fi indus de diverse medicamente (fenotiazina, fenitoina etc.).
PATOGENIE.
Iniţial in calitate de criterii pentru diagnosticul SAFL au fost considerate accidentele macrotrombotice arteriale sau venoase. În prezent se iau în calcul şi criteriile leziunilor microtrombotice, demonstrate prin examen histologic.
Aceasta creşte heterogenitatea SAFL, care include şi forme microvasculare a căror nosologie şi tratament nu sunt clare.
Anticorpii antifosfolipidici (aFL) aparţin unui grup foarte heterogen de anticorpi, care se leagă de complexe formate din fosfolipide membranare (încărcate negativ) şi diverse glicoproteine, precum beta2-glicoproteina-1, anexina V, protrombina, proteina С si S, trombomodulina, kininogenul de înaltă greutate moleculară.
Există două tipuri de anticorpi antifosfolipidici:
1. anticoagulanţi circulanţi de tip lupic, având о activitate antiprotrombinică;
2. anticorpi anticardiolipină, având о activitate anti-beta2-GP1.
Aceasta este о familie de autoanticorpi care se leagă de proteinele complexe cu fosfolipide anionice. Aceşti anticorpi antifosfolipidici apar in urma unei stimulări antigenice de către о proteină modificată, о particulă fosfolipidică care provine dintr-o celulă endotelială sau plachetă activată.
Coagularea. In vitro, anticorpii antifosfolipidici au un efect anticoagulant in vivo, activarea lor este procoagulantă. Singurul argument privind intervenţia anticorpilor antifosfolipidici asupra cascadei de coagulare este interferenţa lor cu proteina-C activată. Totuşi, anticorpii antifosfolipidici ar putea expresa factorii anticoagulanţi, precum anexina V, de pe suprafaţa endoteliului. Mecanismul exact al stării de hipercoagulabilitate nu este cunoscut definitiv. Există 4 postulate in acest sens:
1. disfuncţia sistemului anticoagulant trombomodulina – proteina-C – proteina-S;
2. interacţiunea anticorpilor antifosfolipidici (aFL) cu plachetele;
3. disfuncţia endotelială;
4. influenţa anexinei V.
În disfuncţia sistemului anticoagulant este implicată β2-glicoproteina-1(β2GP1), о proteină plasmatică, care leagă fosfolipidele. S-a demonstrat că β2GP1 favorizează legarea anticorpilor aCL la cardiolipină. S-a constatat că β2GP1 inhibă agregarea plachetelor prin activarea proteinei C. Astfel, aFL interferează efectele antitrombotice ale β2GP1, conducând la starea de hipercoagulabilitate.
Anexina V leagă fosfolipidele anionice, care în condiţii fiziologice previn formarea complexelor dintre aceste fosfolipide cu proteinele coagulării.
Plachetele. Interacţiunea aFL-plachete conduce la activarea sau lezarea plachetelor, finalizându-se cu о stare de hipercoagulabilitate marcantă. Anticorpii antifosfolipidici s-ar fixa pe fosfolipidele membranare de la suprafaţa plachetelor activate. In consecinţă are loc amplificarea activităţii plachetelor, chiar opsonizarea lor, ceea ce duce la trombocitopenie, întâlnită in SAFL. Recent a fost recunoscut rolul anticorpilor dirijaţi împotriva glicoproteinelor plachetare în geneza trombocitopeniei.
Endoteliul. Endoteliul vascular joacă un rol esenţial în menţinerea unui flux sangvin normal, prin exprimarea la suprafaţa sa a diferitor molecule anticoagulante: heparansulfatului, trombomodulinei, activatorilor plasminogenului. Anticorpii antifosfolipidici activează endoteliul vascular în micro- şi macrocirculaţie. Această activare se traduce prin numeroase modificări fenotipice şi funcţionale ale celulelor endoteliale. Lezarea celulelor endoteliale activează atât procesul de hemostază primar, cât şi cel secundar. Lezarea acestor celule are loc secundar acţiunii anticorpilor anticelulă endotelială, cum ar fi anticorpii faţă de proteinele de suprafaţă ale endoteliocitelor, trombomodulina şi proteoglicanul vascular (heparinsulfatul). Ultimul activează antitrombina-3, leagă aFL la celulele endoteliale, scade producerea prostaciclinei endoteliale.
Factorul tisular (FT), în mod normal, este absent la suprafaţa celulelor ce se află în contact cu sângele. Expresia FT poate fi indusă la suprafaţa celulelor endoteliale şi monocitelor. Factorul tisular asociat factorului VII, activează factorul X şi, în consecinţă, are loc activarea protrombinei, etapă-cheie în coagulare. La pacienţii cu SAFL (primar sau secundar) FT plasmatic este ridicat. Monocitele circulante ale acestor pacienţi, de asemenea, exprimă FT la suprafaţa lor. Această expresie a FT la suprafaţa celulelor endoteliale şi monocitelor ar crea о stare procoagulantă în cursul SAFL. Nu există însă о corelaţie între FT circulant şi titrul anticorpilor antifosfolipidici. Punerea în evidenţă a unui deficit al inhibitorului plasmatic al FT la pacienţii cu SAFL primar ar fi un argument suplimentar privind rolul FT.
Moleculele de adeziune. Anticorpii antifosfolipidici induc о creştere a expresiei moleculelor de adeziune (VCAM, ICAM-1, E-selectinei şi P-selectinei) la suprafaţa celulelor endoteliale. Consecinţă acestui fenomen este creşterea adeziunii monocitelor circulante la endoteliu, iar activarea monocitelor antrenează expresia FT la suprafaţa lor.
Secreţia de endotelină. Endotelina secretată de celulele endoteliale şi musculare netede este un puternic vasoconstrictor. Endotelina exercită activităţi proliferative şi profibrozante. Anticorpii antifosfolipidici cresc sinteza endotelinei în celulele endoteliale în prezenţa β2-GP1. În SAFL s-au găsit nivele serice crescute de ET-1 care ar explica unele din leziunile vasculare, îndeosebi, existenţa unei proliferări a celulelor fibromiocitare în peretele arteriolelor.
Rolul anticorpilor antifosfolipidici. Nu se cunoaşte dacă anticorpii antifosfolipidici sunt cauza sau consecinţă activării endoteliale, precum autoanticorpii ANCA în cadrul vasculitelor sau anticorpii anti-ADN nativi în LES.
Se presupune că în SAFL ar exista о atingere endotelială de către anticorpii antifosfolipidici activată de citokine sau agenţi patogeni. Această atingere şi activare endotelială ar extemaliza pe suprafaţa celulelor endoteliale fosfolipide membranare, prezente în mod normal pe faţa intemă a membranei celulare (fenomen de „flip-flop”). Fosfolipidele respective se asociază cu β2-GP1 şi împreună exercită о acţiune anticoagulantă prin interferenţă cu sistemul proteinelor S/C şi о activare a agregării plachetare. Asocierea fosfolipide-β2-GPl formează un nou epitop care conduce la sinteza anticorpilor antifosfolipidici şi ar exista о predispoziţie genetică în acest sens. Odată sintetizaţi, anticorpii antifosfolipidici acţionează la suprafaţa celulelor endoteliale deplasând anexina V datorită marilor afinităţi fată de glicoproteinele plasmatice asociate fosfolipidelor membranare. Legânduse de fosfolipidele membranare, anexina V devine un protector al endoteliului şi inhibă fixarea factorilor de coagulare pe suprafaţa endoteliului. Prin fixarea bivalentă a anticorpilor antifosfolipidici la două complexe adiacente β2GP1 — fosfolipide membranare ar stabiliza această asociere. Anticorpii antifosfolipidici ar putea să activeze direct celulele endoteliale prin fixarea pe receptorii lor a Fc prezenţi pe suprafaţa lor. Prezenţa anticorpilor antifosfolipidici pe receptorii FcRl ar induce modificări transcripţionale în celulele endoteliale şi monocite cu expresia TNFα.
TABLOU CLINIC.
Ereditatea: Prezenţa la rudele apropiate a unor boli reumatismale, ictusurilor cerebrale repetate (in special la vârsta până la 50 ani), infarctelor cardiace repetate (în special la vârsta până la 50 ani); tromboflebitelor recidivante, în anamneza avorturi spontane, eclampsii sau preeclampsii.
Medicamentele: Contraceptivele orale, novocainamida, chinidina, hidralazina, preparatele psihotrope.
Anamneza oncologică: Prezenţa unor patologii oncologice.
Manifestările cutanate: Livedo reticularis, ulcere cronice gambiene, erupţii cutanate în formă de hemoragii punctiforme, necroze cutanate distale ale membrelor, hemoragii subunghiale, noduli cutanaţi, eritem în regiunea palmelor şi tălpilor.
Infectiile: Prezenţa unor boli infecţioase acute sau cronice.
Ocluzia arterială: Gangrena membrului, accidentele vasculare cerebrale, ocluzia aortei, infarcte ale organelor interne.
Ocluzia venoasă: Tromboza venoasă a membrelor, tromboza venoasă a organelor interne, inclusiv sindromul Badd-Chiary, tromboza venei portă, insuficienţa suprarenală.
Avorturile spontane, incapa- citatea de a menţine sarcina: Avorturile spontane recidivante fară о cauză cunoscută în trimestrul I sau pierderea fatului în trimestrele II-III ale sarcinii.
Complicaţiile hematologice: Trombocitopenia, anemia hemolitică.
Manifestările neurologice: Coreea, convulsiile, ischemia generalizată a creierului, modificările asemănătoare sclerozei diseminate, migrena.
Manifestările oculare: Tromboza vasculară retiniană (arterială, venoasă).
Afectarea cardiacă: Infarctul de miocard, tromboza intracardiacă, afectarea valvulară.
Afectarea renală: Tromboza arterei renale, infarctul renal, glomerulopatiile, HTA renală, insuficienţa renală.
Dereglările osoase: Necroza aseptică, osteoporoza osoasă.
SAFL catastrofic: Trombozele multiple poliorganice, purpura trombocitopenică, sindromul uremico-hemolitic, sarcina complicată cu hemoliză, trombocitopenia, creşterea valorilor fermenţilor hepatici, gangrena periferică, sindromul CID, vasculitele sistemice, dereglările neurologice, distress-sindromul respirator.
DIAGNOSTIC POZITIV.
Criteriile de diagnostic ale SAFL (după Wilson WA şi Kaike Т.):
1. Trombozele vasculare – unul sau mai multe episoade de tromboză arterială, venoasă sau al vaselor de calibru mic într-un ţesut sau organ. Tromboza trebuie să fie confirmată radiologic sau histologic (în absenţa vascularitei);
2. Compiicaţii ale sarcinii:
a) unul sau mai multe decese de fat inexplicabile survenind după săptămâna a 10-a de gestaţie, în absenţa anomaliilor morfologice fetale;
b) unul sau mai multe episoade de naştere prematură survenind după săptămâna a 34-a de sarcină şi consecutiv unei severe preeclampsii sau eclampsii sau unei insuficienţe placentare;
c) cel puţin 3 avorturi spontane consecutive inexplicabile survenind după săptămâna a 10-a de sarcină în absenţa anomaliilor anatomice sau hormonale materne, sau anomalii cromozomiale materne sau paterne.
3. Criterii biologice:
a) prezenţa anticorpilor anticardiolipinici IgG sau IgM detectaţi în sânge prin metoda ELISA la nivele medii sau înalte (cel puţin două investigaţii separate de un interval de cel puţin 6 săptămâni);
b) prezenta unui anticoagulant de tip lupic detectat în sânge, după criteriile Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemostază (cel puţin două investigaţii separate de un interval de cel puţin 6 săptămâni).
Sindromul anticorpilor antifosfolipidici este definit prin prezenţa a cel puţin unui criteriu clinic şi cel puţin a unui criteriu biologic.
Criteriile incompatibile cu diagnosticul de SAFL primar sunt următoarele:
• erupţia malară, lupus discoid sau ulceraţie orală, faringiană;
• pleurezia, în absenţa emboliei pulmonare sau insuficienţei cardiace stângi;
• pericardita, în absenţa infarctului miocardic sau insuficienţei renale;
• proteinuria peste 0,5 g/zi datorită unei nefropatii glomerulare cu depozite imune dovedită histologic;
• limfopenia sub 1.000;
• anticorpii anti-ADN nativi;
• tratamentul medicamentos cunoscut ca inductor de SAFL;
• monitorizarea peste 5 ani de la prima manifestare clinică pentru a îndepărta apariţia ulterioară a unui LES.
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL.
Diagnosticul diferenţial al SAFL se efectuează cu un număr mare de patologii, care se manifestă prin dereglări vasculare, în primul rând cu vasculitele sistemice. Trebuie de menţionat că în cadrul SAFL se pot întâlni manifestări clinice (pseudosindroame) care pot imita unele vasculite, endocardita infecţioasă, hepatita, glomerulonefrita etc. În acelaşi timp SAFL poate să se asocieze cu un număr mare de maladii, inclusiv cu vasculitele sistemice. SAFL trebuie suspectat în cazul dereglărilor trombotice (mai ales a celor multiple, recidivante, cu о localizare rară), trombocitopeniilor şi patologiilor obstetrical-ginecologice.
TRATAMENT.
Tratamentul SAFL este complicat, luând în consideraţie mecanismele patogenetice complexe implicate în evoluţia bolii, manifestările clinice polimorfe şi lipsa unor indici clinici şi de laborator care cert ar sugera existenţa acestui sindrom.
Tratamentul are indicaţii şi rezultate destul de incerte. Folosirea preparatelor vasoreologice este întotdeauna indicată în speranţa accelerării circulaţiei colaterale şi ameliorării condiţiilor hemoreologice şi circulatorii. Tratamentul anticoagulant şi dezagregant pe termen lung este util, dar nu întotdeauna efectiv.
Glucocorticosteroizii sistemici în tratamentul de lungă durată nu au fost sugeraţi ca altemativă terapeutică pentru SAFL din cauza efectului curativ nesemnificativ şi ratei înalte de complicaţii. Se recomandă „pulsterapia” cu glucocorticosteroizi în SAFL-ul catastrofic, în special complicat cu glomerulopatii. La corticosteroizi se poate de asociat ciclofosfamida în „pulsterapie” sau în „semipulsterapie”. În pofida acesteia, rezultatele comunicate până în prezent nu au raportat ameliorarea semnificativă a bolii. Totuşi, nu se recomandă de renunţat la un tratament imunosupresiv. In unele cazuri tratamentul cu corticosteroizi şi citostatice este efectiv, corticosteroizii administrându-se în doze minime de întretinere.
Antiagregantele, preparate care inhibă adeziunea şi agregarea trombocitelor induse de lezarea endoteliului, ameliorează microcirculaţia.
Pentoxifilina (trental, agapurin, pentilin) se prescrie câte 600-1200 mg/zi per os sau 400 mg/zi în perfuzie cu 250-500 ml de soluţie de 5% glucoză sau cu soluţie fiziologică. Dipiridamolul (curantil) se prescrie câte 150-225 mg/zi per os sau intravenos.
Anticoagulantele cu acţiune directă. Preparatele principale ale acestei grupe sunt heparina şi heparinele cu masa moleculară mică (nadroparina, dalteparina, reviparina, enoxaparina). Modul de administrare a heparinei depinde de scopul utilizării (tratament, profilaxie) şi caracterul patologiei. Se consideră că doza minimă a preparatului, care manifestă acţiune anticoagulantă, constituie 35 Ul/kg, iar pentru 24 ore în urgenţele medicale constituie în medie 60000-70000UI la începutul tratamentului şi 30000-35000UI ulterior. Acţiunea heparinei este controlată prin determinarea timpului trombinic parţial activat (TTPA), care trebuie menţinut în limitele terapeutice de 2-2,5 ori mai mare decât nivelul normal. La supradozarea heparinei, ca antidot se recomandă antagonistul ei – protaminsulfatul (1 mg de protamină inactivează 100 UI de heparină). Protamina se prescrie i.v., foarte lent, aproximativ în 10 minute. Doza de 50 mg nu trebuie depăşită.
Nadroparina (fraxiparina, tedegliparina) se livrează sub formă de seringi de о singură folosinţă a câte 0,2ml, 0,3ml, 0,4ml, 0,6ml, 0,8ml şi 1ml. Un ml de soluţie conţine 10250UI. Medicamentul se injectează subcutanat în regiunea abdomenului. Nadroparina poate substitui heparina în scop curativ. Preparatul se introduce la fiecare 12ore, timp de 10zile în funcţie de masa corpului (45kg – 0,4ml; 55kg – 0,5ml; 70kg – 0,6ml; 80kg – 0,7ml; 90kg – 0,8ml; peste 100kg – 0,9ml). Pe parcursul tratamentului se recomandă a verifica numărul trombocitelor.
Enoxaparina (clexan, levonex) se livrează în fiole de 0,2ml, 0,4ml, 0,6ml, 0,8ml şi 1ml soluţie (1ml conţine 100mg substanţă, iar 1mg =100UI). Medicamentul se administrează numai subcutanat în poziţia orizontală a pacientului. Dozele se administrează în funcţie de situaţia clinică concretă. Astfel, la bolnavii cu rise moderat de tromboembolii doza uzuală este de 20mg/zi (0,2ml), iar la cei cu rise înalt de 40mg/zi (0,4ml).
Anticoagulantele indirecte vor continua tratamentul după sistarea heparinoterapiei. Tratamentul cu acenocumarol (trombostop) se începe cu 8mg/zi (într-o unică priză) timp de 3zile, apoi doza se reduce până la cea de întreţinere de 1-3mg/zi.
Warfarina (coumadine) se prescrie câte 10mg/zi, doza fiind redusă apoi până la 2mg/zi.
Difenadiona (pindione) se administrează în doza de atac de 20-30mg în prima zi, 10-15mg a doua zi, trecând de la a treia zi la cea de întreţinere de 2-5mg/zi. Durata tratamentului cu anticoagulante este de circa 6 luni sau pentru toată viaţa (în cazul insuficienţei antiagregantelor), monitorizându-se indicele protrombinic. Contraindicaţiile pentru tratamentul anticoagulant: graviditatea, alăptarea copilului, intoleranţa la preparat. In caz de hemoragii tratamentul anticoagulant se întrerupe, administrându-se vitamina К hidrosolubilă (fitomenadion) 10mg intravenos, plasmă proaspătă congelată, concentrat de complex protrombinic.
BIBLIOGRAFIE.
1. Blank М., Shoenfeld Y. Beta-2-glycoprotein-l, infections, antiphospholipid syndrome and therapeutic consideration. Clin. Immunol., 2004; 112:190-9.
2. Bontas E., Bartos E. şi coaut. Actualităţi în sindromul antifisfolipidic catastrofic. Revista Medicina Modernă,v. XIV, Nr. 4, 2007, p. 1-3.
3. Fuhlbrigge RC, Kieffer JD. Antiphosfolipidic syndrome-management and treatment. American Journal of Rheum, 2007; 389:978-81.
4. Gharavi A. E., Imad U.W. Viral infections and antiphospholipid antibodiens. Semin.Arthritis. Rheum. 2002;31:256-63.
5. Khamashta M.S. et al. Hughes syndromeysecond edition, Springer, 2006.
6. Kveder T. Kriaweaj I. High avidity anti-12-glycoprotein 1 antibodies inpatiens with antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis., 2004; 63:1. 478-1.482.
7. Ponta H, Sherman L, Herrlich PA. Treatment of antiphosfolipidic syndrome. Rheum. Diseases, 2003; 4:33-45.
8. Насонов E. Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика. Клиническая медицина, 2004; 1, с. 5-13.
9. Насонов Е. Д., Карпов Ю. А., Алекберова 3. С. и др. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. Тер.архив. М., 2003, с. 80.
Autorul: d.h.ș.m., profesor universitar Constantin Babiuc
Sursa: Reumatologie Clinică, Chișinau 2010.
